OBESOS-DIABETES TIPO 2,O CAOS PREVISIVEL; A DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL CONTRIBUI PARA ENCEFALOPATIA, MIOPATIA MITOCONDRIAL, E VÁRIAS DESORDENS RELACIONADAS COM A IDADE, QUE INCLUEM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS, SÍNDROME METABÓLICA E DIABETES; ENDOCRINOLOGIA-NEUROENDOCRINOLOGIA-FISIOLOGIA.

MITOCÔNDRIAS

Dados bem estabelecidos demonstram que a disfunção mitocondrial ( mitocôndria (do Grego μίτος ou mitos (fio/linha) + χονδρίον ou "chondrion" (grânulo)), é uma das organelas celulares mais importantes, sendo extremamente relevante para a respiração celular. É abastecida pela célula que a hospeda por substâncias orgânicas como a glicose, as quais processa e converte em energia sob a forma de adenosina trifosfato (ATP), que devolve para a célula hospedeira, energia química que pode ser usada em reações bioquímicas que necessitem de dispêndio de energia. A mitocôndria está presente em grande quantidade nas células: do sistema nervoso (na extremidade dos axônios), do coração e do sistema muscular, uma vez que estas apresentam uma necessidade maior de energia), particularmente como ela se relaciona com os processos de fosforilação oxidativa (FOX), é que contribui para o desenvolvimento de encefalopatia, miopatia mitocondrial, e várias desordens relacionadas com a idade, que incluem doenças neurodegenerativas, síndrome metabólica e diabetes. Na verdade, com relação ao diabetes, várias doenças mitocondriais manifestam complicações diabéticas, como a miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e episódios que se desenvolvem como AVC (stroke-like MELAS), diabetes e surdez herdados maternalmente (MIDD). A biogênese normal das mitocôndrias é acionada em resposta a alterações na razão ATP / ADP e à ativação de AMPK que por sua vez resulta num aumento da expressão de PPARy co-ativador 1α (PGC-1α) e fator nuclear-1 respiratório (NRF1). A expressão de PPARy co-ativador 1α (PGC-1α) é um mestre de co-ativador transcricional de numerosos genes envolvidos na biogênese mitocondrial. 

STROKE-LIKE

O fator nuclear-1 respiratório (NRF1) é um fator de transcrição que regula a expressão do fator de transcrição mitocondrial A (TFAM, por (t ranscription f ator A , m itochondrial); também designado mtTFA), o que é um fator de transcrição de replicação nuclear essencial, manutenção e transcrição do DNA mitocondrial. O fator nuclear-1 respiratório (NRF1) também controla a expressão de genes nucleares necessários para a função mitocondrial e biossíntese da heme. Evidências demonstram que os níveis de expressão tanto da expressão de Ppary co-ativador 1α (PGC-1α) e do fator nuclear-1 respiratório (NRF1) são menores em pacientes diabéticos quanto como em indivíduos não diabéticos de famílias com diabetes tipo 2. A expressão do fator nuclear-1 respiratório (NRF1) é mais elevada no músculo esquelético, que também é o tecido que representa a maior percentagem de eliminação de glicose no corpo e, por conseguinte, é o tecido que é o maior responsável pela hiperglicemia resultante de sinalização deficiente de insulina. Os resultados da disfunção mitocondrial em aumento da produção de espécies reativas ao oxigênio (ROS) que ativa as respostas ao estresse que levam a um aumento da atividade de MAPK e JNK. Ambas a serina/treonina cinases fosforilam IRS1 IRS2 resultando na diminuição da sinalização a jusante do receptor de insulina. Inibida por IRS1 e IRS2 a atividade resulta em diminuição da ativação de PI3K. A ativação de PI3K está envolvida na translocação de GLUT4 para a membrana do plasma, resultando em aumento da absorção de glicose. Portanto, a inibição de PI3K resulta na redução da absorção de glicose no músculo esquelético e tecido adiposo. 

DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL

Resultados da disfunção mitocondrial em uma redução do nível de enzimas envolvidas na β-oxidação que conduz a um aumento no teor de lipídeos intramiocelular. Com efeito, no metabolismo do músculo esquelético de lipídeos foi mostrado ser menor nos diabéticos tipo 2. Um aumento na entrega de ácidos gordos para o músculo esquelético, bem como a oxidação mitocondrial diminuída, resulta num aumento do conteúdo intracelular de metabolitos de ácidos gordos, tais como o diacilglicerol (DAG), gordos de acil-CoA, e ceramidas. Estes metabolitos de ácidos gordos são conhecidos por induzir a atividade da proteína quinase C isoformas (PKCβ e PKCδ) que fosforila e IRS1 IRS2 em resíduos de serina resultando em deficiência de sinalização de insulina a jusante do receptor de insulina. Porque o músculo esquelético consome a maior quantidade de glicose, a disfunção mitocondrial neste tecido terá o maior impacto sobre a disponibilidade de glicose. No entanto, o tecido adiposo, também desempenha um papel importante na homeostase da glicose e disfunção mitocondrial neste tecido foi demonstrada resultando na homeostase da glicose prejudicada, resultando em diabetes. Por exemplo, quando os animais são tratados com inibidores de oxidação mitocondrial estimulada pela insulina da captação de glicose no tecido adiposo é significativamente prejudicada. O tecido adiposo produz um número de proteínas classificadas como adipokines. A adiponectina é uma adipokine que promove a sensibilidade à insulina em tecidos que respondem à insulina, tais como o músculo esquelético. 

Quando os níveis plasmáticos de adiponectina são medidos em dois indivíduos diabéticos obesos ou tipo 2 foi significativamente menor do que em idade e sexo controles pareados que estão com peso normal ou que não têm diabetes. Em estudos com animais, o reforço da biogênese mitocondrial dos adipócitos resulta em aumento da liberação de adiponectina do tecido adiposo. Por outro lado, a expressão de adiponectina é diminuída em adipócitos com disfunção mitocondrial. Dado que a função mitocondrial está prejudicada claramente associada com a obesidade e o diabetes do tipo 2, não é surpreendente que existe um grande interesse na utilização de terapêutica para aumentar a função mitocondrial no tratamento destas desordens. De importância é o fato de que as tiazolidinedionas (TZD), uma classe de drogas usadas para tratar a hiperglicemia do diabetes tipo 2 ativa o PPAR que por sua vez aumenta o nível de atividade de expressão de Ppary co-ativador 1α (PGC-1α). Embora as tiazolidinedionas foram comercializadas primeira devido à sua capacidade de melhorar a sensibilidade à insulina, uma vez que elas tenham demonstrado que aumentam as funções mitocondriais, tanto “in vitro” e “in vivo” . 

Os antioxidantes também têm demonstrado que melhoram a função mitocondrial, reduzindo a produção de espécies reativas ao oxigênio (ROS). O resveratrol (encontrado nas cascas de uvas Tannat e vinho tinto Tannat) é um antioxidante potente, cuja atividade é, em parte, devido à sua capacidade para ativar o SIRT1 desacetilase. Ativado o SIRT1 deacetylates a expressão de Ppary co-ativador 1α (PGC-1α), resultando em aumento da atividade transcricional e assim, o reforço da biogênese mitocondrial.

Dr. João Santos Caio Jr.

Endocrinologia – Neuroendocrinologista

CRM 20611

Dra. Henriqueta V. Caio 

Endocrinologista – Medicina Interna 

CRM 28930

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Referências Bibliográficas:
Prof. Dr. João Santos Caio Jr, Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Dra. Henriqueta Verlangieri Caio, Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; SC. Smith Jr. Múltiplos fatores de risco para doença cardiovascular e diabetes mellitus Am J Med . 2.007 ; 120 : S3 -S11; Cooper SA, Whaley-Connell A, Habibi J, Wei Y, Lastra G, Manrique CM, Stas S, Sowers JR. Sistema renina-angiotensina-aldosterona e do estresse oxidativo na resistência à insulina cardiovascular. Am J Physiol coração Circ Physiol . 2.007 ; 293 : H2009 , H2023; Semeadores JR. . Resistência à insulina e hipertensão Am J Physiol coração Circ Physiol . 2.004 ; 286 : H1597, H1602; Reaven GM, Chen YD. A resistência à insulina, suas conseqüências, e doença coronariana. Devemos escolher um culpado? Circulation . 1.996 ; 93 :1780 -1783; Stas S, Whaley-Connell A, Habibi J, L Appesh, Hayden MR, Karuparthi PR, Qazi M, Morris EM, SA Cooper, Link CD, Stump C, Hay M, Ferrario C, Sowers JR. Bloqueio do receptor mineralocorticóide atenua superexpressão crônica do sistema de estimulação de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase e remodelamento cardíaco renina-angiotensina-aldosterona.Endocrinologia . 2.007 ; 148 : 3773 -3780; Wei Y, Whaley-Connell AT, Chen K, J Habibi, Uptergrove GM, Clark SE, Stump CS, Ferrario CM, Sowers JR. NADPH oxidase contribui para a inflamação vascular, resistência à insulina e remodelação no (mRen2) de ratos transgênicos. Hipertensão . 2.007 ; 50 : 384 -391; Whaley-Connell A, Govindarajan G, J Habibi, Hayden MR, Cooper SA, Wei Y, Ma L, M Qazi, Link D, Karuparthi PR, Stump C, Ferrario C, Sowers JR. Estresse oxidativo mediado por angiotensina II promove a remodelação do tecido do miocárdio no transgênicos (mRen2) 27 ren2 rato. Am J Physiol Endocrinol Metab . 2.007 ; 293 : E355 -E363; de Cavanagh EM, Piotrkowski B, Basso N, Stella I, Inserra F, Ferder L, Fraga CG. . Disfunção mitocondrial atenuar enalapril e losartan em ratos idososFASEB J . 2.003 ; 17 : 1096 -1098; Brehm A, Krssak M, Schmid AI, Nowotny, P, W Waldhausl, Roden M. Aumento lipídicas disponibilidade prejudica estimulada por insulina de síntese de ATP no músculo esquelético humano. diabetes . 2,006 , 55 : 136-140; Ritz P, G. Berrut função mitocondrial, o gasto de energia, envelhecimento e resistência à insulina. Metab Diabetes . 2.005 , 31 (Spec n º 2): 5S67 -5S73.

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